LES BETABLOQUANTS

INTRODUCTION

Ces médicaments agissent par antagonistes compétitifs des catécholamines au niveau des récepteurs bêta adrénergiques, notamment au niveau cardiaque ainsi qu'au niveau des vaisseaux et des bronches.

Les effets pharmacologiques de la simulation des récepteurs bêta adrénergiques sont multiples, il existe un effet bêta 2 avec vasodilatation artérielle, relaxation utérine et bronchodilatation ainsi qu'au niveau du muscle strié squelettique, une contraction contrairement aux artères coronaires qui sont dilatées lorsqu'il existe une simulation bêta 1.

Sur le plan bêta 1 adrénergique, il existe une vasodilatation coronaire moindre qu'au niveau bêta 2 et il existe un effet inotrope positif, chronotrope positif, batmotrope positif et dromotrope positif, lors de la simulation des récepteurs bêta 1.

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CLASSIFICATION DES BETABLOQUANTS

Ces bêtabloquants étant donc antagonistes compétitifs des effets bêta-adrénergiques des catécholamines, sont donc selon leurs propriétés, regroupés en 5 classes :

- classe 1 : effets stabilisants de la membrane quinidinique-Pike
- classe 2 : effet inotrope négatif et pur
- classe 3 : activité sympatho-mimétique intrinsèque (ASI) c'est à dire avec une diminution de la bradycardie induite par les bêtabloquants par rapport à celle induite par ceux dépourvu de cet effet.
- classe 4 : bêtabloquant pur et dépourvu des propriétés décrites précédemment
- classe 5 : bêta sélectifs antagonistes spécifiques soit des récepteurs bêta 1 soit des récepteurs bêta 2.

Le tableau 1 résume ces propriétés avec un exemple de produits pour chacune de ces différentes classes.

1 - Pharmacocinétique

Les bêtabloquants sont liposolubles (ALPRENOLOL, LABETALOL, METOPROLOL, PROPRONALOL) ou hydrosolubles (ATENOLOL, NADOLOL et SOTALOL).
Les bêtabloquants liposolubles ont une forte résorption digestive de l'ordre de 80 % avec une forte fixation protéique et un passage des membranes biologiques important avec forte métabolisation hépatique, leur élimination est surtout biliaire.
En ce qui concerne les bêtabloquants hydrosolubles, la résorption digestive est incomplète avec un passage transmembranaire et une fixation protéine faible, et une très faible métabolisation hépatique et une élimination surtout rénale.

Il existe bien sur des bêtabloquants mixtes métabolisés par le foie mais éliminés aussi par le rein, qui ont une faible variabilité des taux sanguins en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.
Il est à noter que le premier passage hépatique est plus important en cas d'administration orale que lors de l'administration parentérale.

Les bêtabloquants se différencient aussi par l'existence de deux sélectivités importantes :

- la cardiosélectivité ou plutôt la bêta 1 sélectivité qui limite en fait les effets liés au blocage des récepteurs bêta 2 (vasoconstriction, bronchoconstriction, et hypoglycémie), ce qui permet d'utiliser ces bêtabloquants dit cardiosélectif chez les patients bronchiteux chroniques ou diabétiques.

- l'activité bêta agoniste partielle ou activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) permet de limiter la bradycardie par effets chronotropes négatifs de tous les bêtabloquants et minore le risque d'aggravation des phénomènes de Raynaud.

2 - Pharmocodynamie des effets cardio-vasculaires

- effets chronotropes négatifs : ils s'observent bien sur avec tous les bêtabloquants et sont à la base de la thérapeutique anti-angineuse. Ils s'observent de façon moindre avec ceux possédant une activité sympathomimétique intrinsèque ;
- l'effet dromotrope négatif : cet effet varie en fonction du bêtabloquant utilisé mais aussi en fonction des laitages utilisés avec action principale au niveau du neuraux ventriculaire ;
- l'effet inotrope négatif : cet effet en fonction de la dose administrée s'exerce au repos comme à l'effort, ce qui contre indique bien sur les bêtabloquants durant l'insuffisance cardiaque notamment ventriculaire gauche aiguë ;
- la diminution du débit cardiaque : il ne s'exerce qu'en cas d'administration aiguë avec augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche ;
- diminution du débit coronaire : en grande partie réflexe due à la bradycardie avec amélioration de la perfusion des territoires sous endocardiques.

3 - Effets broncho-pulmonaires

- augmentation des résistances des voies aériennes
- diminution du VMS

4 - Effet Raynaud

L'administration des bêtabloquants diminuerait la filtration glomérulaire de la fraction de filtration et de la clairance de la créatinine. L'activité rénine plasmatique est le plus souvent diminuée sauf pour les substances bêtabloqueuses avec SASI.
Les effets oculaires sont bien sur bien connus et ont une indication dans le traitement du glaucome puisqu'il existe une diminution de la tension intra oculaire.

5 - Effets métaboliques

Au niveau du métabolisme glucidique, il existe une inhibition de la glycolyse et de la sécrétion du glucagon. Il existe de plus une inhibition de la lipolyse en ce qui concerne le métabolisme lipidique.

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CONTRE-INDICATION

1 - Contre-indications absolues

- hypersensibilité aux produits
- asthme ou état de mal asthmatique ou broncho -pneumopathique chronique obstructive, sévère
- insuffisance cardiaque non contrôlée par l'entraînement ou en phase aiguë
- choc cardiogénique
- blocs auriculo ventriculaires des deuxièmes et troisièmes degré non appareillés
- Angor de pryntzmetal
- maladie du sinus y compris blocs sino auriculaires
- bradycardie inférieure à 45
- antécédent de réaction anaphylactique
- phéochromocytome non traité

2 - Contre-indications relatives

- troubles de conduction intra-ventriculaire
- diabète mal équilibré
- grossesse
- artériopathie des membres inférieurs
- syndrome de Raynaud

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EFFETS INDESIRABLES

1 - Sur le plan clinique

- fréquences importantes
- asthénie, refroidissement des extrémités
- bradycardie sévère
- troubles digestifs (diarrhées, gastralgies, nausées, vomissements)
- impuissance
- insomnies, cauchemars (surtout pour bêtabloquants liposolubles)

2 - Fréquences rares

- ralentissement de la conduction auriculo ventriculaire
- insuffisance cardiaque
- chutes tensionnelles
- bronchospasmes, hypoglycémie, syndrome de Raynaud
- aggravation d'une claudication intermittente
- éruptions spsoriasiformes

3 - Sur le plan biologique

On retrouve dans de rares cas l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations lupiques. Il s'avère que cette pathologie induite s'arrête à l'arrêt du traitement.

4 - Particularités

SOTALOL :
- dyspnée, douleurs thoraciques, palpitations, oedème
- proarythmie
- syncope, présyncope
- diarrhée, flatulences, crampes
- vertiges

LABETALOL :
- hépatite avec ou sans ictères
- hypersensibilité
- rush, prurit
- céphalées, vertiges, crampes, tremblement , fièvre
- fourmillement du cuir chevelu
- congestion nasale
- troubles mictionnels

METOPROLOL :
- sécheresse ou irritation oculaire
- fibrose retropéritanéale, maladie de l'apéroné (exceptionnel)

ACEBUTOLOL :
- pneumopathie immuno-allergique (exceptionnel)

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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Association contre-indiqué de manière absolue :
- floctafénine en cas de choc ou d'hypotension du à la floctafénine
- réduction des réactions cardio-vasculaires de compensation du fait d'une prise de bêtabloquants .
- SULTOPRID : troubles de l'automatisme par addition des effets bradycardisants.

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INDICATIONS

1 - Eléments du choix d'un bêtabloquant :

Les bêtabloquants ont donc une activité cardio-sélective et une présence ou une absence d'activité sympathomimétique intrinsèque qui va conditionner en dehors de la pathologie sous-jacente le choix du bêtabloquant.

Dans l'hypertension artérielle, le traitement bêtabloqueur ainsi que les diurétiques restent le traitement de choix de l'hypertension artérielle.
Tous les bêtabloqueurs ont une indication et une autorisation de mise sur le marché pour l'hypertension artérielle essentielle en dehors bien sur du SOTALOL avec ses propriétés anti-arythmiques.

En prévention primaire, les diurétiques et les bêtabloquants doivent être utilisés en première intention et sont depuis longtemps les seules classes thérapeutiques à avoir fait l'objet d'études prolongées démontrant qu'ils réduisent la morbi-mortalité de l'hypertension artérielle.
D'ailleurs, une méta analyse de PATSY qui portait sur 18 essais randomisés et contrôlés versus placebo regroupant 48 220 hypertendus suivis pendant en moyenne 5 ans, et évalués l'efficacité des traitements anti-hypertenseurs utilisés en première intention, et il s'avérait que versus placebo les bêtabloquants et les thiazidiques utilisés à faible dose sont efficaces pour prévenir significativement les accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance cardiaque congestive et diminue de manière importante les événements coronariens ainsi que la mortalité cadio-vasculaire et la mortalité totale.

Il faut noter que chez les sujets âgés, les diurétiques sont plus efficace que les bêtabloquants et mieux tolérés.
Il est donc important de rappeler qu'en dehors de la correction des facteurs de risque cardio-vasculaire, il existe une indication formelle de bêtabloquants pour l'hypertension artérielle primitive.

2 - Angor d'effort :

En l'absence de contre-indication bêtabloquant, le traitement bêtabloqueur reste le traitement de choix dans l'angor d'effort en particulier en cas de tachycardie, d'hyperaxiabilité ventriculaire ou d'hypertension artérielle avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche associée.
Leur efficacité est certaine, ils diminuent la fréquence des crises dans ¾ des cas , et permettent une réduction du temps d'infarctus du myocarde d'environ 15 % à condition bien sur que la posologie soit suffisante et comparable à la posologie effectuée dans les grandes études.
Le traitement doit être débuté à dose faible avec une augmentation crescendo. La surveillance du meilleur indice d'activité thérapeutique est la bradycardie de repos à 50 - 60 battements par minutes.
Toutes les molécules ont l'autorisation de mise sur le marché en ce qui concerne l'Angor d'effort à l'exception du CARTEOLOL (MIKELAN) et le TERTATOLOL (ARTEX) ainsi que dans une moindre mesure, le LABETALOL (TRANDATE).

3 - Infarctus du myocarde :

Deux situations sont à envisager dans l'infarctus du myocarde, puisque les bêtabloqueurs ont d'une part une indication dans l'infarctus en phase aiguë sous forme IV, ainsi que au long cours après infarctus du myocarde.
Les molécules indiquées en phase aiguë d'infarctus sont le METOPROLOL (SELOKEN), l'ATENOLOL (TENORMINE) et en ce qui concerne l'indication au long cours en post infarctus avec réduction significative de la morbi mortalité à un an, 4 molécules se partagent cet AMM, le TIMOLOL, le METOPROLOL, l'ACEBUTOLOL et le PROPRANOLOL.
L'efficacité en post infarctus depuis la méta analyse du Yusuf n'est plus à démontrer pour 84 décès évités sur une cohorte de 55 000 patients suivis dans 82 études randomisés.

4 - Troubles du rythme

Les bêtabloquants ont des propriétés anti-arythmique (classe 2), et peuvent être proposés dans le traitement de certains troubles du rythme, notamment dans les troubles du rythme supra-ventriculaire (tachycardie, flutter, fibrillation auriculaire), tachycardie jonctionnelle ou ventriculaire (extrasystolie ventriculaire - tachycardie ventriculaire). Les molécules indiquées pour la prévention des troubles du rythme sont PROPRANOLOL (AVLOCARDYL), le NADOLOL (CORGARD), l'ACEBUTOLOL (SECTRAL) et l'OXPRENOLOL (TRASSICOR).

5 - Insuffisance cardiaque :

Les bêtabloquants représentent un réel progrès dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
En effet, depuis quelques années, la classe thérapeutique est passée durant de contre indication formelle à celle de d'indication importante. Bien sur, le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable est nécessaire, c'est à dire qu'il doit associé le bêtabloquant mais le traitement conventionnel associant diurétiques, inhibiteur de l'enzyme de conversion est anti-aldostérone.
Trois molécules se partagent cette autorisation de mise sur le marché, le BISOPROLOL (DETENSIEL), le CARVEDILOL (KREDEX) et le METOPROLOL.
Plusieurs études ont permis de démontrer ces résultats avec d'une part le CARVEDILOL dans U.S. HEART STUDY et pour le BISOPROLOL, l'étude CIBIS II et bien sur le METOPROLOL dans l'étude MERIT-HF.

Ces études ont permis de démontrer que les bêtabloquants réduisaient la mortalité de 30 à 50 % pour des patients soumis à un traitement optimal dans l'insuffisance cardiaque.
Toutefois, les effets secondaires sont nombreux et les contre indications doivent être scrupuleusement respectés. Le fait de disposer de trois molécules peut permettre d'avoir une alternative en cas d'intolérance à l'une d'elles et de choisir bien sur la molécule plus appropriée aux patients en fonction de sa pression artérielle et de sa fréquence cardiaque.

6 - Hyperthyroïdie :

Les bêtabloqueurs s'opposent à l'effet potentialisateur des catécholamines par les hormones thyroïdiennes en excès.

7 - Migraine :

Cet effet thérapeutique pourrait être dû notamment à l'inhibition de la vasodilatation de l'artère carotide externe, étape nécessaire dans la genèse de la crise migraineuse. Plusieurs molécules sont indiquées, le PROPANOLOL, l'ATENOLOL, le METOPROLOL.

8 - Tremblements :

Les bêtabloquants sont tous indiqués dans le bêtabloquant notamment les liposolubles , qui ont des effets sans trop d'importance.
Toutefois, seul le PROPANOLOL (AVLOCARDYL) a une autorisation de mise sur le marché en ce qui concerne le tremblement essentiel.

9 - Prévention des hémorragies digestives :

De même, le PROPANOLOL bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché pour la prévention des hémorragies digestives par rupture des varices oesophagiennes et de leurs récidives chez des patients atteints de cirrhose quelque soit l'étiologie.

10 - Autres indications :

De même, le PROPANOLOL bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché pour la prévention des hémorragies digestives par rupture des varices oesophagiennes et de leurs récidives chez des patients atteints de cirrhose quelque soit l'étiologie.

- pheochromocytome
- glaucome
- hypertension
- stress
- érétisme cardiaque

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INDICATION DES BETABLOQUANTS PAR VOIE VEINEUSE

1 - Crise de l'hypertension artérielle sévère

Le bréviblop notamment dans la période paire post opératoire et le trandate ont ces indications dans l'hypertension artérielle sévère nécessitant un abaissement des chiffres tensionnels rapides par injection intraveineuse.

2 - troubles du rythme :

Les tachycardies ventriculaires ou supra-ventriculaire peuvent bénéficier d'un traitement bêtabloqueur intraveineux par AVLOCARDYL, BREVIBLOC, SECTRAL ou SELOKEN.

3 - Phase aiguë de l'infarctus du myocarde :

3 - Phase aiguë de l'infarctus du myocarde : Le SELOKEN et le TENORMINE sont à administrer à la dose de 5 mg, 3 fois à 2 minute d'intervalle pour le SELOKEN et 5 à 10 mg à 20 minutes d'intervalle pour le TENORMINE.