LES INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION :
(Propriétés, indications, résultats).

INTRODUCTION

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) constituent une classe thérapeutique originale dont les propriétés résultent d'une action sur les mécanismes régulateurs neurohormonaux de l'hémodynamique. Les IEC forment un groupe thérapeutique récent, prenant une part importante dans le traitement de l'hypertension artérielle systémique, et de l'insuffisance cardiaque congestive et du post infarctus avec ou sans insuffisance cardiaque mais une fraction d'éjection basse < 40%.

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CLASSIFICATION ET PHARMACOCINETIQUE

1 - IEC et enzyme de conversion (Kininase 2)

L'enzyme de conversion est une métalloenzyme appartenant à la famille des carboxypeptidases. Elle est susceptible d'agir sur de nombreux substrats-peptidiques. Elle clive la partie C terminale de l'angiotensine 1 en libérant l'angiotensine 2 et un dipeptide. L'affinité des IEC pour l'enzyme de conversion varie suivant les produits, il est possible de classer les IEC selon l'élément structural qui interagit avec l'enzyme de conversion (Kininase 2). On trouve alors des IEC interagissants par différentes fonctions :

fonction sulfhydrile
fonction cardoxylique
fonction phosphorée.

Cette classification chimique des IEC n'a pour l'instant pas d'application directe en thérapeutique.

2 - Résorption digestive :

La plupart des IEC commercialisés actuellement sont résorbés pratiquement entièrement par le tractus digestif. Seul le Lisinopril est incomplètement et lentement résorbé.

3 - Métabolisme :

Le Captopril, premier IEC commercialisé, a une demi-vie d'élimination courte, mais il a la caractéristique de pouvoir se lier aux protéines, ou à lui-même sous forme de dimère, ce qui explique qu'une libération progressive peut intervenir dans l'organisme. Il en résulte une durée d'action beaucoup plus prolongée que le laisse supposer la courte demi-vie du produit.

Le Quinapril a également une demi-vie courte (2 heures), mais il entraine un bloquage prolongé de l'enzyme de conversion, ce qui autorise une seule prise journalière.

4 - Elimination :

Beaucoup d'IEC ont une élimination pratiquement exclusivement rénale, ce qui impose une réduction des posologies en cas d'insuffisance rénale.
D'autres ont une élimination rénale et hépatique à 50% des cas, certains une élimination hépatique et rénale adaptative selon s'il existe une insuffisance rénale ou hépatique.
Quoi qu'il en soit, l'insuffisance rénale n'est pas une contre-indication formelle à la prescription d'IEC. Elle demande une surveillance plus rapprochée de la fonction rénale.

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MECANISME D'ACTION ET PROPRIETES DES IEC

Le bloquage de l'enzyme de conversion (Kininase 2) par les IEC est un phénomène spécifique n'affectant pas les autres protéases. Il empêche l'enzyme de conversion d'agir sur ses cibles naturelles notamment l'angiotensine 1 et la bradykinine.

1 - Effets hormonaux :

1.1 - Effet sur le système rénine-angiotensine-aldostérone :

Les IEC empèchent la transformation d'angiotensine 1 en angiotensine 2. La diminution de production de ce vasoconstricteur très puissant qu'est l'angiotensine 2 est estimé à environ 50%. Il en résulte une formation et une accumulation plasmatique de rénine et d'angiotensine 1, ainsi qu'une diminution de la synthèse d'aldostérone. On observe alors une élévation de l'activité rénine plasmatique chez le sujet sain, et chez l'insuffisant cardiaque. L'action des IEC sur la synthèse de l'aldostérone est responsable parallèlement d'une accumulation de potassium. La secrétion de l'aldostérone est toutefois en partie stimulée par le taux de potassium, ce qui évite une élévation dangereuse de la kaliémie, au moins lorsque la fonction rénale est normale.

1.2 - Effets sur le système kallicréine-kinine et sur le système des prostaglandines :

Une partie de l'action hypotensive des IEC pourrait s'expliquer par l'inhibition de la dégradation de la bradykinine, substance douée de propriétés vasodilatatrices. L'augmentation du taux de bradykinine pourrait agir sur la production de prostaglandines vasodilatatrices (PGI2 et PGE2), complétant ainsi l'action des IEC au niveau de la fibre musculaire lisse vasculaire, et au niveau rénal. L'augmentation du taux de bradykinine est responsable d'un effet secondaire validant : la toux.

1.3 - Effets sur les catécholamines circulantes :

La diminution des catécholamines circulantes induite par les IEC s'explique au moins en partie par une action périphérique : l'angiotensine 2, par l'intermédiaire de récepteurs présynaptiques à l'angiotensine favorise la libération de noradrénaline au niveau des terminaisons sympathiques, mais possède également une action sur la libération des catécholamines à partir de la médullo-surrénale ainsi qu'une action facilitatrice au niveau des transmissions ganglionnaires.

2 - Effets cardio-vasculaires

2.1 - Effets hémodynamiques :

Au niveau vasculaire, les IEC engendrent essentiellement une baisse de la pression artérielle systémique, dont le principal facteur responsable est la chute de production d'angiotensine 2 plasmatique et tissulaire, ce qui limite la vasoconstriction artériolaire, malgré l'élévation par rétrocontrôle négatif de la rénine. La chute de la pression artérielle est à la fois systolique et diastolique. L'effet sur la systolique est plus marqué du fait d'un effet vasodilatateur non homogène prédomiant au niveau des territoires musculaires et affectant à la fois les artérioles et les gros troncs artériels, dont la compliance est améliorée.

Chez l'insuffisant cardiaque, les IEC provoquent une vasodilatation à la fois artérielle et veineuse responsable d'une diminution de la post-charge, mais aussi de la précharge. La chute de la pression artérielle est habituellement peu importante, et s'accompagne d'une augmentation nette du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque et d'une chute de la pression capillaire pulmonaire.

2.2 - Effets cardiaques :

A l'inverse des vasodilatateurs artériels, les IEC ne modifient pas la fréquence cardiaque et n'entraînent pas de tachycardie réflexe.

Les IEC pourraient par ailleurs exercer un effet bénéfique au niveau de la circulation coronaire, en s'opposant à la vasoconstriction induite par la stimulation du système sympathique au cours de l'ischémie myocardique.

2.3 - Effets rénaux :

Malgré une diminution de la pression artérielle, les IEC augmentent le débit sanguin rénal, sans modifier la filtration glomérulaire, du fait d'une chute du tonus vasculaire des artérioles afférentes. Dans l'insuffisance cardiaque, le débit sanguin rénal, très diminué, augmente de façon marquée en présence d'IEC, contribuant alors à une majoration de la diurèse.

Les IEC ont par ailleurs une action tubulaire rénale contribuant à une augmentation de la diurèse par :

diminution de la libération d'aldostérone.
suppression de l'effet tubulaire antinatriurétique de l'angiotensine 2.
potentialisation de l'effet natriurétique des kinines et du facteur atrial natriurétique.

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INDICATIONS DES INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION

1 - Hypertension artérielle :

Les IEC ont prouvé leur efficacité dans toutes les formes d'hypertension, en dehors de l'HTA de l'hyperaldostéronisme primaire lié à un adénome surrénalien. L'indication élective des IEC est représentée par l'hypertension à rénine élevée, ce qui correspond généralement à l'hypertension essentielle du sujet jeune. L'effet antihypertenseur des IEC est équivalent à celui des diurétiques ou des bêta-bloquants en monothérapie dans le traitement de l'HTA essentielle. L'efficacité d'une monothérapie par IEC, jugée sur le contrôle des chiffres tensionnels, varie de 50 à 75 %. Cette efficacité est obtenue dans un délais rapide d'environs 10 jours, sans phénomène d'échappement ultérieur.

L'observance du traitement est facilité par la longue demi-vie des molécules disponibles permettant une seule prise quotidienne. Les IEC sont également efficaces dans l'hypertension artérielle essentielle à rénine basse ou normale. L'association avec un diurétique thiazidique ou un diurétique de l'anse renforce l'efficacité, et permet de réduire le risque d'hypokaliémie induite par les diurétiques.

2 - L'insuffisance cardiaque congestive :

Depuis quelques années, les IEC ont radicalement modifié le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, permettant une amélioration de la symptomatologie, de la qualité de la vie et des performances à l'effort des insuffisants cardiaques. Le Captopril et l'Enalapril ont, les premiers, prouvé leur efficacité à moyen terme sur la survie.

Plusieurs études menées avec le Captopril et l'Enalapril ont démontré que les IEC en association avec le traitement diurétique permettent non seulement d'améliorer les signes fonctionnels de l'insuffisance cardiaque mais encore de réduire la mortalité à long terme. Les études CONSENSUS de la VETERAN ADMINISTRATION ainsi que les études SOLVD (Study Of Left Ventricular Dilatation) ont formellement établi ce fait.

Désormais, le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive à forme dilatée ne se conçoit plus sans inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L'amélioration du débit sanguin résulte essentiellement d'une baisse de la postcharge, et à un moindre degré, de la précharge. L'effet secondaire clinique le plus gênant est le risque d'hypotension artérielle à l'induction du traitement. Dans l'insuffisance cardiaque congestive, il est indispensable de débuter le traitement par de petites doses, et d'augmenter progressivement la posologie.

3 - Post-infarctus :

De la même façon, il a été démontré que l'administration des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le post-infarctus était susceptible de modifier la mortalité à long terme.
Les études SAVE (Survival And Venticular Enlargment) et AIRE ont confirmé que la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (Captopril pour la 1ère, Ramipril pour la seconde) améliorait la survie chez les sujets à fonction ventriculaire gauche altérée après infarctus (fraction d'éjection inférieure à 0.40) ainsi que chez les sujets ayant eu des manifestations d'insuffisance ventriculaire gauche congestive à la phase initiale.
Désormais, on ne peut pas concevoir le traitement du post-infarctus dans ces deux circonstances sans inhibiteur de l'enzyme de conversion.
Dans cette indication, on estime que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion interfèrent avec les mécanismes de remodelage ventriculaire gauche qui, dans les infarctus transmuraux étendus, conduisent à la dilatation cavitaire progressive et à l'insuffisance ventriculaire gauche congestive.
Les IEC dans ces indications ont la capacité de réduire la dilatation cavitaire ou en tout cas d'en réduire la progression et d'éviter la détérioration de l'état contractile de la zone non intéressée par la nécrose.

4 - Prévention primaire et secondaire des événements cardio-vasculaires

L'étude Hope réalisée chez des patients diabétiques et/ou atteints d'une pathologie vasculaire a démontré une réduction des événements cardio-vasculaires dans le groupe traité par ramipril. D'autres études sont en cours en post infarctus ou pontage (étude europa).

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CONTRE-INDICATIONS DES IEC

1 - Une allergie connues aux IEC est une contre-indication absolue à l'utilisation de ces produits.

2 - Par prudence, les IEC sont contre-indiqués pendant la grossesse bien qu'ils n'aient pas d'effet tératogènes connus chez l'être humain.

3 - Une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose sur rein unique sont des contre-indications classiques aux IEC.

4 - L'insuffisance rénale est une contre-indication aux IEC. Dans les formes moderées, les IEC peuvent parfois être perscrits, à faible dose et sous surveillance biologique stricte.

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EFFETS INDESIRABLES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI

1 - Insuffisance rénale :

L'insuffisance rénale fonctionnelle, aiguë ou chronique représente la complication la plus fréquente en cas de prescription d'IEC.

On la rencontre le plus souvent en cas :

de sténose d'une ou des deux artères rénales,
d'hypovolémie induite par un régime désodé strict ou un traitement diurétique préalable.

2 - L'hypotension artérielle :

Cet effet indésirable est retrouvé généralement dans les premiers jours du traitement, notamment dès la première dose chez les patients à risque, c'est à dire chez les sujets âgés ou en insuffisance cardiaque avec activité rénine plasmatique élevée.

On préconise de débuter le traitement par de petites doses (Captopril 6,25 mg), à administrer préférentiellement le soir au coucher, avec surveillance tensionnelle.

3 - L'hyperkaliémie :

La survenue d'une hyperkaliémie est une complication grave, survenant le plus souvent en cas d'administration de doses élevées d'IEC, ou en cas de supplémentation potassique inappropriée, d'utilisation intempestive de diurétiques épargneurs de potassium, ou en présence d'une insuffisance rénale préexistante.

4 - La toux :

La toux sèche et isolée représente vraisemblablement l'effet indésirable le plus fréquent des IEC. Il se rencontre avec tous les IEC et son mécanisme est inconnu. Elle survient dans environ 15% des cas, elle cesse à l'arrêt de la thérapeutique.

5 - Les réactions d'hypersensibilité :

Elles sont le plus souvent représentées par une poussée d'urticaire, mais il existe des effets indésirables plus graves, sous forme d'oedème de QUINCKE, ou d'angio-oedèmes. Ils surviennent le plus souvent au début du traitement et imposent un arrêt immédiat et définitif.

6 - Les troubles cutanés :

Des rashs cutanés ont été décrits, imposant l'arrêt du traitement.

7 - Les troubles digestifs sont rares :

Nausées, gastralgies, douleurs abdominales, anorexies, diarrhées ou constipations.

8 - Les dysgueusies :

Les troubles du goût sont classiques, pouvant aller jusqu'à l'agueusie. Ils sont signalés surtout avec le Captopril. Ils disparaissent en général après quelques semaines de traitement ou lors d'une simple diminution de posologie.

9 - Autres effets indésirables :

Rarement des manifestations d'asthénie ou de céphalées peuvent ses rencontrer avec les IEC.

10 - Effets indésirables du Captopril :

Certains effets indésirables ont été décrits exclusivement avec le Captopril qui est la première molécule commercialisée. Il n'est pas exclu qu'on observe ces effets à l'avenir avec d'autres molécules. Ces effets indésirables sont représentés par :

des cas exceptionnels d'aplasie ou hypoplasie médulaire,
des protéïnuries, voire quelques cas de glomérulopathie extra-membraneuses.

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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Certaines interactions médicamenteuses sont à connaître :

1 - Sels de potassium et diurétiques épargneurs potassiques :

Cette association diurétique épargneurs de potassium - IEC n'est pas formellement contre-indiquée, elle impose simplement une surveillance de la kaliémie, de plus elle est même indiquée dans l'insuffisance cardiaque de stade 3 (suite à l'étude RALES).

2 - Neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques :

Comme pour tut autre hypotenseur, ce type d'association majore le risque d'hypotension orthostatique.

3 - Insuline et sulfamides hypoglycémiants :

Certains cas d'amélioration de la tolérance au glucose ont été rapportés avec le Captopril ou l'Enalapril, exposant au risque d'hypoglycémie.

4 - Lithium :

L'introduction des IEC chez un patient traité par lithium peut entraîner une élévation de la lithémie.

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CONCLUSION

L'intérêt des IEC est désormais bien établi dans l'HTA et l'insuffisance cardiaque congestive. La tendance est de proposer cette classe thérapeutique en première intention. Les effets indésirables des IEC sont assez rares et, le plus souvent banals, ce qui en fait des produits souvent bien tolérés, à condition de respecter les règles fondamentales de prudence et de surveillance, notamment chez le sujet âgé ou insuffisant rénal.