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DIGOXINE, DIGITOXINE


Docteur Marie-France SERONDE

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PHARMACOLOGIE
PROPRIETE
THERAPEUTIQUE


Les digitaliques sont des substances de la pharmacopée utilisées depuis longtemps.
Ainsi, en 1779, WITHERING fait les premières descriptions des effets bénéfiques de la digitale pourprée dans les états congestifs. A moins qu'il ne faille remonter plusieurs siècle avant Jésus Christ comme en témoignent certains papyrus égyptiens.


PHARMACOLOGIE

1 - Structure chimique.

Les cardiotoniques "digitaliques" sont des hétérosides (glucosides pour les anglo-saxons) composés d'une fraction osidique et d'une génine.

On notera la présence de 2 radicaux hydroxyles sur la digitoxigénine, alors qu'il en existe 3 au niveau de la digoxigénine et du lanatoside C. La fixation de la fraction osidique se faisant pour les 3 substances par l'intermédiaire d'un radical hydroxyle, la digitoxine possède un radical hydroxyl, alors que digoxine et lanatoside C n'en possèdent que 2.

2 - Pharmacocinétique

La liposolubilité diminue lorsque le nombre de fonctions hydroxyle augmente.

2.1 - Digitoxine

Elle ne présente qu'un seul radical hydroxyle.
Elle est donc très liposoluble.
La résorption digestive est comme pour tous les digitaliques, passive ; elle est pour la digitoxine totale en raison de cette forte liposolubilité et rapide en raison de la diffusion passive. 15 % sont absorbés par l'estomac, alors que 70% de la dose est déjà absorbée losque le produit arrive dans le jéjunum.
Ainsi, une si bonne absorption digestive permet d'obtenir les mêmes effets avec la même dose administrée par voie intraveineuse ou
digestive.
La digitoxine se fixe à plus de 90% aux protéines plasmatiques, et la quantité de cette fixation dépendant de la concentration en
albumine. La demi-vie d'élimination est de 4,9 à 8,1 jours.
L'administration quotidienne, sans dose de charge, de 0,1 mg permet d'obtenir un taux plasmatique stable au bout de 4 à 5 demi-vies, soit 20 à 30 jours
Les taux plasmatiques thérapeutiques sont ainsi plus élevés pour la digitoxine que pour la digoxine
La digitoxine se fixe sur tous les tissus.
Le catabolisme est essentiellement hépatique (75 à 90%)
L'élimination est urinaire et fécale sous forme inchangée.

2.2 - Digoxine

Elle possède 2 radicaux hydroxyles et se trouve de fait moins liposoluble que la digitoxine.
La résorption digestive est de l'ordre de 80%.
L'absorption digestive se fait surtout au niveau de l'intestin grêle et très peu au niveau de l'estomac.
Seuls 20 à 30% de la digoxine sont liés aux protéines, les taux plasmatiques thérapeutiques sont donc moins élevés que pour la digitoxine.
La digoxine est essentiellement excrétée sous forme intacte (93%).
La demi-vie moyenne d'élimination est de 36 heures.
L'élimination est essentiellement urinaire.

2.3 - Etats suceptibles de modifier efficacité ou tolérance des digitaliques

L'insuffisance rénale.
La demi-vie d'élimination de la digoxine passe à 57 heures lorsque la clairance de la créatinine baisse de moitié. Le métabolisme de la digitoxine n'est en théorie pas modifié par l'insuffisance rénale, mais la faible transformation de la digitoxine en digoxine par le foie peut conduire à une accumulation de digoxine en cas d'insuffisance rénale et de traitement par la digitoxine.

L'insuffisance hépatique.
Elle ne modifie pas la pharmacocinétique de la digoxine, ni celle de la digitoxine dont l'élimination rénale s'accroît dans de tels cas.

L'hyperkaliémie.
Elle diminue la fixation myocardique des digitaliques, et diminue potentiellement leur action.

L'hypokaliémie
Elle a les effets inverses, en augmentant la fixation tissulaire, et donc l'effet des digitaliques.

L'hypercalcémie
Elle augmente la toxicité myocardique des digitaliques ; elle abaisse notamment le seuil de fibrillation ventriculaire.

2.4 - Interactions médicamenteuses

Elles entraînent des modifications pharmacocinétiques (modification de la concentration) ou pharmacodynamiques (modifications d'effet).

Modification de l'absorption. La choléstyramine peut lier la digitoxine lors du cycle entéro-hépatique.

Les anti-acides qui peuvent diminuer de 25% l'absorption de digoxine ; c'est pourquoi il faut différer la prise de digoxine avec celle de l'anti-acide.

La néomycine.

2.5 - Association aux antiarythmiques.

- Quinidiniques : 90% des malades traités par digoxine ont un taux qui augmente en 3 jours après introduction des quinidiniques (parfois 2 ou 3 fois le taux initial) ; ces effets sont inconstants pour la digitoxine.
- Amiodarone : la digoxinémie peut augmenter de 30% sous un tel traitement.

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PROPRIETE

1 - Effet sur le système nerveux autonome.

Il se fait principalement par stimulation du vague (parasympathomimétique) soit directement, soit indirectement par l'intermédiaire des barorécepteurs.
Chez l'insuffisant cardiaque, il existe une augmentation anormale de l'activité de la NA-K ATP-ase au niveau des barorécepteurs qui perdent ainsi leur sensibilité. En s'y opposant par l'inhibition de la NAK ATPase, les digitaliques exercent un effet bénéfique, notamment sur des symptômes fonctionnels rencontrés en cas d'insuffisance cardiaque et ceci indépendamment de leur action directe.

2 - Effet myocardique

Ils sont basées sur l'inhibition de la NAk ATPase membranaire de la pompe à sodium. Cette pompe permet habituellement de rétablir le pontentiel de repos en expulsant le sodium de l'intérieur des cellules, et en faisant entrer le potassium. Le maintien du sodium dans la cellule favorise l'entrée du calcium ionisé, dont la quantité disponible pour les protéines contractiles augmente donc. Cette augmentation de la quantité de calcium ionisé disponible augmente la force contractile myocardique.

3 - Propriétés électrophysiologiques

3.1 - Elles sont basées sur l'inhibition de l'ATP-ase menbranaire de la pompe à Na-K.

celle-ci permet habituellement de rétablir le potentiel de repos en expulsant le sodium de l'intérieur des cellules, et en faisant entrer le potassium.

3.2 - Les effets électro-physiologiques s'exercent par un double mécanisme vagal et direct.

La résultante consiste :
au niveau sinusal en une diminution de l'automaticité avec un effet chronotrope négatif
au niveau auriculaire par une diminution de la conduction et de l'excitabilité
au niveau nodal par une diminution de la conduction avec effet chronotrope négatif
au niveau ventriculaire par un raccourcissement des périodes réfractaires avec dépression de la conduction et de l'automatisme.

3.3 - modifications de l'ECG

ralentissement du rythme sinusal
abaissement du point J
sous-décalage de ST en cupule à concavité supérieur
T biphasique, ou négative, mais asymétrique
PR qui augmente modérément

4 - Effets sur la contractivité myocardique

Expérimentalement, les digitaliques exercent un effet inotrope positif. Ils augmentent la consommation maximale en oxygène du myocarde.

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THERAPEUTIQUE

Les effets thérapeutiques et toxiques des digitaliques sont dose-dépendants.
Leur dosage plasmatique doit s'effectuer à jeûn, après 4 demi-vies, ce qui correspond à 1 semaine pour la digoxine, et 3 semaines pour la digitoxine, à distance de la prise (au moins 6 heures).

1 - Contre-indications :

BAV de haut degré non appareillé
Insuffisance cardiaque par obstacle à l'éjection
Tachycardie ventriculaire
Syndrome de Wolff Parkinson White

2 - Indications

2.1 - Isuffisance cardiaque :

Depuis 1980, l'efficacité des digitaliques dans l'insuffisance cardiaque est controversée.
Il semble pourtant que les digitaliques améliorent les symptômes, la durée de l'exercice et réduisent le nombre d'hospitalisation ; ceci est notamment la conclusion de deux essais contrôlés en double aveugle lorsque les digitaliques sont rajoutés aux diurétiques (étude RADIANCE) ou aux diurétiques et aux IEC (PROVED).

Une grande étude multicentrique dont le critère était la mortalité, à montrer une réduction du nombre de réhospitalisation pour insuffisance cardiaque mais pas de réduction de la mortalité, les patients qui en bénéficient le plus sont ceux qui sont en fibrillation auriculaire (étude DIG).

2.2 - Troubles du rythme supra-ventriculaires

Excepté tachysystolie du surdosage digitalique , et en l'absence de pré-excitation
Fibrillation auriculaire récente avec réduction dans les 4 heures dans 90% des cas ; il est nécessaire d'ajouter un autre antiarythmique en cas d'échec.
Fibrillation auriculaire chronique : le ralentissement de la fréquence cardiaque n'est souvent obtenu qu'au repos, et disparaît à l'effort.

3 - Formes et posologies

3.1 - Digoxine :

cp à 0.25 mg, une forme demi dosée
qui est l'hémigoxine, dosée à 0.125. La dose journalière est variable d'un sujet à l'autre et en fonction d'une insuffisance rénale préalable. On choisira plutôt la digoxine chez des patients âgés de plus de 70 ans.
digoxinémie souhaitée est entre 0.9 et 2 ng/L

3.2 - Digitaline :

De moins en moins utilisée en raison du risque d'intoxication. Elle existe en comprimé à 0.1 mg ou en gouttes à 0.02 mg.
dose journalière à 0.1 à 0.2 mg
taux plasmatique souhaité entre 15 et 30 ng

4 - Surdosages

4.1 - signes digestifs :

anorexie, nausées, vomissements

4.2 - signes oculaires :

halo coloré, dyschromatopsie

4.3 - signes neurologiques :

céphalées, insomnies, dépression

4.4 - troubles du rythme :

bradycardie sino-auricaulaire
tachysystolie auriculaire
extrasystolie ventriculaire
tachycardie ventriculaire
bloc auriculo-ventriculaire

4.5 - traitement du surdosage

arrêt du traitement,
dihydantoïne en cas de trouble du rythme ventriculaire,
sonde d'entraînement électro-systolique en cas de trouble majeur de la conduction,
correction des troubles hydroélectrolytiques,
atropine en cas de bradycardie excessive,
sérothérapie spécifique anticorps anti FAB (à réserver aux intoxications majeures avec pronostic vital engagé) (coût très élevé).


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