| Les digitaliques
sont des substances de la pharmacopée
utilisées depuis longtemps.
Ainsi, en 1779, WITHERING fait les premières
descriptions des effets bénéfiques
de la digitale pourprée dans les
états congestifs. A moins qu'il ne
faille remonter plusieurs siècle
avant Jésus Christ comme en témoignent
certains papyrus égyptiens.
PHARMACOLOGIE
1 - Structure chimique.
Les cardiotoniques
"digitaliques" sont des hétérosides
(glucosides pour les anglo-saxons) composés
d'une fraction osidique et d'une génine.
On notera la présence
de 2 radicaux hydroxyles sur la digitoxigénine,
alors qu'il en existe 3 au niveau de la
digoxigénine et du lanatoside C.
La fixation de la fraction osidique se faisant
pour les 3 substances par l'intermédiaire
d'un radical hydroxyle, la digitoxine possède
un radical hydroxyl, alors que digoxine
et lanatoside C n'en possèdent que
2.
2 - Pharmacocinétique
La liposolubilité
diminue lorsque le nombre de fonctions hydroxyle
augmente.
2.1 - Digitoxine
Elle ne présente qu'un seul
radical hydroxyle.
Elle est donc très liposoluble.
La résorption digestive est
comme pour tous les digitaliques, passive
; elle est pour la digitoxine totale en
raison de cette forte liposolubilité
et rapide en raison de la diffusion passive.
15 % sont absorbés par l'estomac,
alors que 70% de la dose est déjà
absorbée losque le produit arrive
dans le jéjunum.
Ainsi, une si bonne absorption digestive
permet d'obtenir les mêmes effets
avec la même dose administrée
par voie intraveineuse ou
digestive.
La digitoxine se fixe à plus
de 90% aux protéines plasmatiques,
et la quantité de cette fixation
dépendant de la concentration en
albumine. La demi-vie d'élimination
est de 4,9 à 8,1 jours.
L'administration quotidienne, sans dose
de charge, de 0,1 mg permet d'obtenir un
taux plasmatique stable au bout de 4 à
5 demi-vies, soit 20 à 30 jours
Les taux plasmatiques thérapeutiques
sont ainsi plus élevés pour
la digitoxine que pour la digoxine
La digitoxine se fixe sur tous les
tissus.
Le catabolisme est essentiellement
hépatique (75 à 90%)
L'élimination est urinaire et fécale
sous forme inchangée.
2.2 - Digoxine
Elle possède 2 radicaux hydroxyles
et se trouve de fait moins liposoluble que
la digitoxine.
La résorption digestive est de l'ordre
de 80%.
L'absorption digestive se fait surtout
au niveau de l'intestin grêle et très peu
au niveau de l'estomac.
Seuls 20 à 30% de la digoxine sont
liés aux protéines, les taux plasmatiques
thérapeutiques sont donc moins élevés que
pour la digitoxine.
La digoxine est essentiellement
excrétée sous forme intacte (93%).
La demi-vie moyenne d'élimination est de
36 heures.
L'élimination est essentiellement
urinaire.
2.3 - Etats suceptibles
de modifier efficacité ou tolérance
des digitaliques
L'insuffisance rénale.
La demi-vie d'élimination de la digoxine
passe à 57 heures lorsque la clairance
de la créatinine baisse de moitié.
Le métabolisme de la digitoxine n'est
en théorie pas modifié par
l'insuffisance rénale, mais la faible
transformation de la digitoxine en digoxine
par le foie peut conduire à une accumulation
de digoxine en cas d'insuffisance rénale
et de traitement par la digitoxine.
L'insuffisance hépatique.
Elle ne modifie pas la pharmacocinétique
de la digoxine, ni celle de la digitoxine
dont l'élimination rénale
s'accroît dans de tels cas.
L'hyperkaliémie.
Elle diminue la fixation myocardique des
digitaliques, et diminue potentiellement
leur action.
L'hypokaliémie
Elle a les effets inverses, en augmentant
la fixation tissulaire, et donc l'effet
des digitaliques.
L'hypercalcémie
Elle augmente la toxicité myocardique
des digitaliques ; elle abaisse notamment
le seuil de fibrillation ventriculaire.
2.4 - Interactions
médicamenteuses
Elles entraînent
des modifications pharmacocinétiques
(modification de la concentration) ou pharmacodynamiques
(modifications d'effet).
Modification de l'absorption. La
choléstyramine peut lier la digitoxine
lors du cycle entéro-hépatique.
Les anti-acides qui peuvent diminuer de
25% l'absorption de digoxine ; c'est pourquoi
il faut différer la prise de digoxine
avec celle de l'anti-acide.
La néomycine.
2.5 - Association aux
antiarythmiques.
- Quinidiniques :
90% des malades traités par digoxine ont
un taux qui augmente en 3 jours après introduction
des quinidiniques (parfois 2 ou 3 fois le
taux initial) ; ces effets sont inconstants
pour la digitoxine.
- Amiodarone : la digoxinémie peut augmenter
de 30% sous un tel traitement.
PROPRIETE
1 - Effet sur le système
nerveux autonome.
Il se fait principalement
par stimulation du vague (parasympathomimétique)
soit directement, soit indirectement par
l'intermédiaire des barorécepteurs.
Chez l'insuffisant cardiaque, il existe
une augmentation anormale de l'activité
de la NA-K ATP-ase au niveau des barorécepteurs
qui perdent ainsi leur sensibilité.
En s'y opposant par l'inhibition de la NAK
ATPase, les digitaliques exercent un effet
bénéfique, notamment sur des
symptômes fonctionnels rencontrés
en cas d'insuffisance cardiaque et ceci
indépendamment de leur action directe.
2 - Effet myocardique
Ils sont basées
sur l'inhibition de la NAk ATPase membranaire
de la pompe à sodium. Cette pompe
permet habituellement de rétablir
le pontentiel de repos en expulsant le sodium
de l'intérieur des cellules, et en
faisant entrer le potassium. Le maintien
du sodium dans la cellule favorise l'entrée
du calcium ionisé, dont la quantité
disponible pour les protéines contractiles
augmente donc. Cette augmentation de la
quantité de calcium ionisé
disponible augmente la force contractile
myocardique.
3 - Propriétés
électrophysiologiques
3.1 - Elles sont basées
sur l'inhibition de l'ATP-ase menbranaire
de la pompe à Na-K.
celle-ci permet habituellement
de rétablir le potentiel de repos
en expulsant le sodium de l'intérieur
des cellules, et en faisant entrer le potassium.
3.2 - Les effets électro-physiologiques
s'exercent par un double mécanisme
vagal et direct.
La résultante consiste
:
au niveau sinusal en une diminution
de l'automaticité avec un effet chronotrope
négatif
au niveau auriculaire par une diminution
de la conduction et de l'excitabilité
au niveau nodal par une diminution
de la conduction avec effet chronotrope
négatif
au niveau ventriculaire par un raccourcissement
des périodes réfractaires avec dépression
de la conduction et de l'automatisme.
3.3 - modifications
de l'ECG
ralentissement du rythme sinusal
abaissement du point J
sous-décalage de ST en cupule à
concavité supérieur
T biphasique, ou négative, mais
asymétrique
PR qui augmente modérément
4 - Effets sur la contractivité
myocardique
Expérimentalement,
les digitaliques exercent un effet inotrope
positif. Ils augmentent la consommation
maximale en oxygène du myocarde.
THERAPEUTIQUE
Les effets thérapeutiques
et toxiques des digitaliques sont dose-dépendants.
Leur dosage plasmatique doit s'effectuer
à jeûn, après 4 demi-vies,
ce qui correspond à 1 semaine pour
la digoxine, et 3 semaines pour la digitoxine,
à distance de la prise (au moins
6 heures).
1 - Contre-indications
:
BAV de haut degré non appareillé
Insuffisance cardiaque par obstacle
à l'éjection
Tachycardie ventriculaire
Syndrome de Wolff Parkinson White
2 - Indications
2.1
- Isuffisance cardiaque :
Depuis 1980, l'efficacité des digitaliques
dans l'insuffisance cardiaque est controversée.
Il semble pourtant que les digitaliques
améliorent les symptômes, la
durée de l'exercice et réduisent
le nombre d'hospitalisation ; ceci est notamment
la conclusion de deux essais contrôlés
en double aveugle lorsque les digitaliques
sont rajoutés aux diurétiques
(étude RADIANCE) ou aux diurétiques
et aux IEC (PROVED).
Une grande étude multicentrique dont
le critère était la mortalité,
à montrer une réduction du
nombre de réhospitalisation pour
insuffisance cardiaque mais pas de réduction
de la mortalité, les patients qui
en bénéficient le plus sont
ceux qui sont en fibrillation auriculaire
(étude DIG).
2.2
- Troubles du rythme supra-ventriculaires
Excepté tachysystolie du
surdosage digitalique , et en l'absence
de pré-excitation
Fibrillation auriculaire récente
avec réduction dans les 4 heures
dans 90% des cas ; il est nécessaire
d'ajouter un autre antiarythmique en cas
d'échec.
Fibrillation auriculaire chronique
: le ralentissement de la fréquence
cardiaque n'est souvent obtenu qu'au repos,
et disparaît à l'effort.
3
- Formes et posologies
3.1 - Digoxine :
cp à 0.25 mg, une forme demi
dosée
qui est l'hémigoxine, dosée
à 0.125. La dose journalière
est variable d'un sujet à l'autre
et en fonction d'une insuffisance rénale
préalable. On choisira plutôt
la digoxine chez des patients âgés
de plus de 70 ans.
digoxinémie souhaitée
est entre 0.9 et 2 ng/L
3.2 - Digitaline :
De moins en moins
utilisée en raison du risque d'intoxication.
Elle existe en comprimé à
0.1 mg ou en gouttes à 0.02 mg.
dose journalière à
0.1 à 0.2 mg
taux plasmatique souhaité
entre 15 et 30 ng
4 - Surdosages
4.1
- signes digestifs :
anorexie, nausées, vomissements
4.2
- signes oculaires :
halo coloré, dyschromatopsie
4.3
- signes neurologiques :
céphalées, insomnies, dépression
4.4 - troubles du rythme
:
bradycardie sino-auricaulaire
tachysystolie auriculaire
extrasystolie ventriculaire
tachycardie ventriculaire
bloc auriculo-ventriculaire
4.5 - traitement du
surdosage
arrêt du traitement,
dihydantoïne en cas de trouble du
rythme ventriculaire,
sonde d'entraînement électro-systolique
en cas de trouble majeur de la conduction,
correction des troubles hydroélectrolytiques,
atropine en cas de bradycardie excessive,
sérothérapie spécifique
anticorps anti FAB (à réserver
aux intoxications majeures avec pronostic
vital engagé) (coût très
élevé). |
