THROMBOLYTIQUES

Les thrombolytiques activent la transformation du plasminogène en plasmine qui exerce une action protéolytique sur la fibrine des caillots mais aussi sur le fibrinogène circulant. L'effet recherché est la lyse de la fibrine du thrombus pathologique au prix d'un risque hémorragique lié à la fibrinolyse du clou hémostatique.

haut de page

PRODUITS DISPONIBLES

1 - Les thrombolytiques de première génération :

La streptokinase :
La streptokinase est extraite à partir de cultures de streptocoques hémolytiques. Il s'agit d'une protéine bactérienne possédant un pouvoir anti-génique puissant, responsable de réaction allergique fréquente (hypotension artérielle, généralement transitoire).

L'anistreplase (Eminase), véritable streptokinase retard, et l'urokinase (Urokinase) non anti-géniques, ne sont plus véritablement utilisés.

2 - Les thrombolytiques de deuxième génération :

Il s'agit de protéines humaines produites par génie génétique et plus fibrino-spécifiques que le sont les thrombolytiques de première génération. Elles ont une grande affinité pour la fibrine du caillot et un moindre effet fibrinogénolytique. Enfin, elles ne comportent pas de risque allergique mais sont plus coûteuses.

L'activateur tissulaire du plasminogène (rtPA) ou alteplase (Actilyse) lyse plus rapidement le caillot que les thrombolytiques de première génération.

La retéplase (Rapilysine) et la tenectéplase (Metalyse) sont des variants du rtPA permettant une administration intra-veineuse simplifiée en bolus. Ces nouveaux thrombolytiques ont été comparés au rtPA dans l'infarctus myocardique: la reteplase ne s'est pas révélée supérieure à l'alteplase. La tenecteplase s'est avérée équivalente à l'alteplase avec un risque hémorragique réduit.

3 - Utilisation

Il convient dans l'urgence de toujours vérifier l'indication de fibrinolyse et s'assurer de l'absence de contre-indications.

3.1 - Contre-indications à la thrombolyse :

Absolues :

suspicion de dissection aortique ou de péricardite
ulcère digestif évolutif
intervention chirurgicale récente (10 jours, à discuter avec le chirurgien)
intervention intracrânienne ou médullaire <6 mois
accident vasculaire cérébral hémorragique quel qu'en soit l'ancienneté
accident vasculaire cérébral ischémique de moins de 2 ans
traumatisme crânien récent
néoplasie ou malformation vasculaire intracrânienne
ponction biopsie profonde non compressible datant de moins de 15 jours (rénale, hépatique)
hémorragie en cours ou récente
pathologie sévère de l'hémostase
grossesse et post-partum
HTA sévère non-contrôlée (>180 de systolique ou 110 de diastolique)

Relatives :

insuffisance hépatique ou rénale sévère
massage cardiaque externe ou traumatisme récent
tumeur à potentiel hémorragique
traitement par anti-vitamines K
diabète avec rétinopathie

3.2 - Indications, Posologie, Traitement Adjuvant

Les thrombolytiques sont employés dans le traitement d'urgence du thrombus occlusif menaçant un organe et, par là, la vie. Le thrombus en cause est :
soit fibrino-cruorique dans l'embolie pulmonaire massive
soit fibrino-plaquettaire développé à partir d'un thrombus pariétal plaquettaire formé sur une plaque d'athérosclérose rompue, dans l'infarctus du myocarde

Seule la portion distale ultime du thrombus est fibrino-cruorique dans l'infarctus du myocarde, expliquant l'inefficacité du traitement thrombolytique dans les syndromes coronariens aigus sans sus-décalage du segment ST, où le thrombus, en règle non occlusif, est plaquettaire.

A. INFARCTUS MYOCARDIQUE :

L'objectif est d'obtenir une réouverture précoce de l'artère responsable, de manière à limiter la taille de l'infarctus, déterminant majeur du pronostic. Comparé au placebo, le traitement fibrinolytique permet une réduction moyenne de mortalité de 30%.

Les critères de thrombolyse utilisés dans la plupart des grandes études sont les suivants :
patient présentant une douleur thoracique compatible avec une douleur angineuse depuis >30 minutes et <6 heures (bénéfice moindre de 6 à 12 heures), résistant à la Trinitrine sub-linguale ou intra-veineuse, avec à l'ECG un sus-décalage du segment ST de plus de 2mm dans les dérivations pré-cordiales, ou 1mm dans les dérivations standards, dans au moins 2 dérivations adjacentes, ou avec un bloc de branche gauche complet, en l'absence de contre-indications.

Actuellement le protocole de thrombolyse le plus utilisé fait appel à l'alteplase. Pour un poids de 70 kg ou plus, on utilise :
15 mg en bolus,
50 mg en infusion sur 30 minutes,
35 mg en infusion sur 60 minutes.

Pour un poids de moins de 70 kg, on utilise :
15 mg en bolus,
0.75 mg/kg en infusion sur 30 minutes
0.50 mg/kg en infusion sur 60 minutes.

L'héparine, dont le but est de prévenir la ré-occlusion de l'artère responsable, est administrée en bolus de 5.000 UI dès le début du traitement thrombolytique, puis poursuivie à la dose de 1.000 UI/heure avec une infusion ajustée au TCA pendant 48 heures. L'aspirine est systématiquement employée à la dose d'au moins 160 mg/jour.

Depuis peu, l'arsenal s'est enrichi de nouveaux thrombolytiques. La reteplase (Rapilysine) peut être utilisée en bolus de 10 UI, deux fois à 30 minutes d'intervalle.

La tenecteplase s'administre quant à elle en un bolus de 30 à 50 mg ajusté au poids. Les résultats en termes de mortalité avec ces nouveaux thrombolytiques sont comparables à ceux de l'alteplase, leur intérêt principal résidant dans une plus grande simplicité d'utilisation.

La streptokinase reste toutefois aujourd'hui encore souvent utilisée, en particulier en cas de risque réduit (infarctus inférieur non compliqué), et en l'absence d'allergie ou d'administration préalable. La posologie est de 1.5 million d'unités en 90 minutes, à la seringue électrique. L'héparine n'est débutée qu'à la fin de la perfusion et à dose réduite (200 UI/kg/jour).

L'association traitement thrombolytique et anti-agrégants plaquettaires de type anti GP IIb/IIIa est actuellement en cours d'évaluation. L'association de reteplase à demi dose à l'abciximab à pleine dose (RéoPro) permet de réduire le taux de complication post-infarctus (réinfarctus, récidive ischémique) sans toutefois réduire la mortalité globale à un mois, et au prix d'un taux de complication hémorragique plus élevé.

B. EMBOLIE PULMONAIRE MASSIVE

Le traitement thrombolytique dans l'embolie pulmonaire permet une amélioration plus rapide de la perfusion pulmonaire que l'héparine. Sa supériorité sur l'héparine en termes de mortalité n'a été validé que dans les embolies pulmonaires aiguës massives avec état de choc.

A ce jour, l'indication de thrombolyse médicamenteuse se discute dans trois circonstances particulières:
les embolies pulmonaires associées à des signes de mauvaise tolérance hémodynamique (état de choc, hypotension artérielle, acidose métabolique), représentent l'indication la plus indiscutable de traitement thrombolytique. Dans cette indication, la thrombolyse médicamenteuse permet une baisse des résistances pulmonaires de 30 à 40% dans les premières heures et une amélioration de la revascularisation pulmonaire de l'ordre de 50% à la 24ème heure.
L'opportunité de thrombolyser les embolies pulmonaires massives bien tolérées sur le plan hémodynamique demeure en revanche très controversée. Pour certains, la thrombolyse s'impose compte tenu du risque que ferait courir au patient une récidive embolique même minime. Pour d'autres, le pronostic généralement favorable de ces formes ne justifie pas le risque d'une complication hémorragique grave. Les indications de la thrombolyse pourraient prochainement s'étendre aux embolies pulmonaires massives sans signe clinique de gravité, mais avec signes échocardiographiques de cœur pulmonaire aigu. Ces anomalies échocardiographies sont associées à un taux de mortalité de l'ordre de 20% à 3 mois, contre 15% en l'absence de signes de cœur pulmonaire aigu, justifiant probablement d'un traitement plus agressif que l'héparine.
Enfin, l'indication de thrombolyse dans les embolies pulmonaires sub-massives, mais mal tolérées en raison d'une pathologie cardiaque ou pulmonaire pré-existante est aujourd'hui communément admise.

A ce jour, aucun agent thrombolytique ne peut se prévaloir d'une supériorité évidente en termes de mortalité ou de revascularisation pulmonaire précoce dans le traitement de l'embolie pulmonaire. Il convient toutefois d'utiliser des protocoles de perfusion courts ou de bolus, utilisant indifféremment les trois thrombolytiques en usage clinique actuel (alteplase, streptokinase, urokinase). L'alteplase, dont la rapidité d'action sur le niveau des résistances pulmonaires est supérieure à celle des thrombolytiques de première génération (urokinase et streptokinase), doit toutefois être privilégiée dans les traitement des embolies avec état de choc.

L'héparine est administrée de façon concomitante par un bolus initial de 5.000 UI suivi d'une perfusion de 1.000 UI/heure ajusté au temps de céphaline activé (TCA).

C. THROMBOSE DE PROTHESE VALVULAIRE MECANIQUE

Les cas aigus - où la chirurgie d'urgence comporte un risque prohibitif - et certains cas sub-aigus sont traités par un des protocoles précédents, avec une efficacité de l'ordre de 80% au prix d'embols systémiques dans 20% des cas.

D. OCCLUSION ARTERIELLE AIGUE

Si elles sont vues précocement, elles peuvent tirer bénéfice d'une thrombolyse généralement menée in situ à l'aide d'un cathéter impacté dans le thrombus. L'efficacité n'est spectaculaire qu'en cas de thrombose de pontage. La désobstruction chirurgicale est préférée dans la grande majorité des cas par ailleurs.

E. THROMBOSE VEINEUSE EXTENSIVE

En règle générale il ne s'agit pas d'une indication de thrombolyse, à l'exception des phlegmatia cerulea ne répondant pas au traitement standard anticoagulant.

F. THROMBOLYSE DE L'INFARCTUS CEREBRAL ISCHEMIQUE

Elle n'est pas encore autorisée en France. Elle a pu conduire à un bénéfice fonctionnel si elle est réalisée moins de 3 heures après le début des symptômes avec scanner cérébral normal et accord du neurologue, en utilisant l'actilyse.

3.3 - Effets indésirables

A. HEMORRAGIES

a) Majeures

L'hémorragie cérébrale, complication majeure la plus redoutée, touche 0,5% (Streptokinase) à 0,75% (Actilyse) des patients soumis à un traitement fibrinolytique. Les facteurs prédictifs d'une telle complication sont l'âge >75 ans, le poids <70 kg et l'hypertension artérielle. Les complications hémorragiques cérébrales sont fatales une fois sur deux, et laissent des séquelles importantes une fois sur quatre. Tout événement neurologique, en particulier dans les 48 heures, impose un scanner en urgence.

Les hémorragies viscérales profondes ou hématomes imposent l'interruption du traitement et une éventuelle transfusion. La neutralisation de la plasmine par l'aprotinine (Iniprol, Antagosan) est rarement nécessaire.

b) Mineures

Les hémorragies mineures surviennent essentiellement au niveau des abords vasculaires, surtout artériels, qui doivent être surveillés et compressés s'il y a lieu.

B. REACTION ALLERGIQUE

Il s'agit notamment d'hypotension nécessitant l'interruption, généralement transitoire, de la perfusion avec la streptokinase.

3.4 - Surveillance

A. ESSENTIELLEMENT CLINIQUE

Il faut surveiller l'évolution de la pathologie traitée, avec un éventuel recours interventionnel ou chirurgical en cas d'échec. Les complications, essentiellement hémorragiques, doivent être recherchées par la surveillance des abords vasculaires.

B. BIOLOGIQUE

Le groupe, le rhésus et le bilan de coagulation initiale sont nécessaires à la décision de traiter. Il ne présentent pas d'intérêt majeur pour guider la thrombolyse. Seule le monitoring du bilan de coagulation (TCA) est nécessaire pour ajuster la posologie d'héparine non fractionnée administrée en perfusion continue.